第一千四百五十五章 成立渐冻症专项课题组

希望岛的清晨从椰子林开始。

不是从鸟叫，是从食堂的排气扇声开始的。莫嫂每天凌晨四点半准时开火熬粥，排气扇一转，整个椰子林都是小米粥的香味。

陈述蹲在食堂门口的台阶上，手里端着一碗豆浆，眼睛盯着手机屏幕。豆浆是莫嫂现磨的，加了桂花蜜，烫得他不停地换手。

“看什么呢，眼睛都快掉碗里了。”

顾雨叼着棒棒糖从后面走过来。

今天是薄荷味的，说话都带着凉飕飕的风。

“克劳馥发的邮件。”陈述把手机翻过来给她看，“试点批了，一年为期。肝癌领域先行。她说第一批投稿通道下周正式开通，让我们把肝癌三联方案的完整数据整理好，做第一批投进去的稿子。”

“也就是说，你又要熬夜了。”

“不是我，是我们。”

顾雨把棒棒糖从嘴里抽出来，指着陈述的鼻子。

“你这句话有语病，熬夜的是你，我们负责给你送夜宵。分工明确，别想捆绑。”

陈述没接话。

因为布莱恩从实验室方向走过来了，脚步很快，白大褂的下摆被海风吹得啪啪响。身后跟着理查德，穿着人字拖，手里端着一杯咖啡。

“陈述，扩大样本量的第二批受试者什么时候入组？”

“下周，伦理委员会批文已经下来了，冷月姐审计过了资金使用方案，中药方案分次给药流程也写进了操作手册。现在就等裴医生那边协调床位。”

“食蟹猴预实验的数据呢？”

“第一批七十二小时安全性数据今晚能出来。顾雨负责的AAV衣壳第四代筛选也跑完了，脱靶率压到了千分之一以下。”

布莱恩点了点头，在台阶上坐下。理查德挨着他坐，人字拖啪嗒一声磕在石阶上。

“渐冻症。”

布莱恩说了这三个字，然后停了很久。食堂的排气扇嗡嗡转着，椰子叶在海风里沙沙响。

“肝癌三联方案已经跑通了，从基因编辑到免疫激活到中药辅助，整个流程的标准化操作手册陈述写完了第一版。食蟹猴预实验如果顺利，下半年可以启动正式临床试验。”

“你是想开新课题？”

“不是想，是必须。上帝之手的定位不是肝癌治疗中心，是攻克一切不可能。肝癌是第一个，渐冻症是第二个。”

理查德把咖啡杯搁在膝盖上，杯底在晨光里晃了一下。

“渐冻症比肝癌难。肝癌至少有明确的基因靶点，渐冻症连病因都不清楚。有人说是基因突变，有人说是蛋白质错误折叠，有人说是谷氨酸毒性，有人说是氧化应激。搞了几十年，连病根都没找到。”

“所以更需要上帝之手。”

布莱恩站起来，拍了拍白大褂上沾的花生壳碎屑。

“肝癌三联方案之所以能跑通，是因为有人愿意把数据摆在台面上。陈述的论文被退了三次，克劳馥改了规矩才发出来。渐冻症也一样，不是技术不够，是机制不对。”

“你想怎么搞？”

“成立渐冻症专项课题组，独立于肝癌课题组运行。陆小满做执行负责人，陈述做方法学顾问，秦铮负责数据模型。先筛靶点，再用食蟹猴做临床前验证。”

理查德的人字拖又啪嗒响了一声。

“布莱恩，你知道全球有多少个渐冻症研究团队吗？”

“知道，光是美国就有两百多个。NIH每年往渐冻症研究里砸五亿美元，砸了几十年，砸出来的有效药物只有一个利鲁唑，只能延长两到三个月生存期。”

“那你凭什么觉得上帝之手能找到突破口？”

“凭两样东西。”

布莱恩竖起两根手指。

“第一，上帝之手不看论文发表数量，只看数据。两百多个团队，每个团队都在发论文，但数据不共享。A团队筛出一个靶点，B团队三年后还在筛同一个靶点，因为A团队没公开数据，这是巨大的智力浪费。”

“第二呢？”

“第二，上帝之手敢用活人数据，渐冻症患者本来就没几年活头，你让他们入组临床试验，他们愿意。但FDA的伦理审批流程至少两年。两年，足够一个渐冻症患者从能走路变成坐轮椅。”

理查德沉默了。

“我知道你想说什么。”布莱恩把白大褂脱下来搭在胳膊上，“你想说我是疯子。但克劳馥在《柳叶刀》干了十五年，退了百分之八十的稿子，最后跑到希望岛来跟一群本科生说要改规矩。她也疯了。北村搞赤军失败了，搞公社又萎缩了，现在还在坚持，他也疯了。”

“疯子才会在墙上凿门。”

陈述抬起头，盯着布莱恩。

“这是李先生说的。”

“我知道是他说的。但他还说过一句话，疯和希望是一回事。”

陆小满从实验室里走出来。

她瘦了很多，父亲去世后整个人像被刀削了一遍，颧骨突出来，眼窝陷下去，但眼睛里的光更硬了。手里拿着一份打印出来的数据表，纸张边缘被她捏得起了皱。

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“布莱恩教授，靶点筛选的结果。”

布莱恩接过数据表，翻了两页，眉头慢慢拧起来。

“两个候选靶点，SOD1和C9orf72。SOD1突变占家族性渐冻症的百分之二十，C9orf72六核苷酸重复扩增占遗传性渐冻症的百分之四十。但散发性的，占所有病例的百分之九十，这两个靶点都覆盖不到。”

“也就是说，筛了两个月，筛出来两个已知靶点。”

陆小满的声音很平静。

“已知靶点不是问题，问题是已知靶点没有药物。SOD1反义寡核苷酸临床试验失败了，C9orf72的靶向药物还在二期。筛出来也没用。”

布莱恩把数据表还给陆小满。

“你说得对，筛已知靶点没用，我们需要重新思考渐冻症的本质。”

“怎么重新思考？”

“你父亲走之前，说了什么？”

陆小满的嘴唇抿成一条线。

“他说‘好着’。说了快二十秒，比开始时快了十倍。渐冻症晚期患者说话速度会越来越慢，因为控制舌肌的运动神经元在死亡。但我爸最后那二十秒，说得比刚确诊时还快。”

“为什么会这样？”

“不知道，我问过主治医生，他说可能是回光返照，但我不信。”

“那你觉得是什么？”

陆小满沉默了很久，椰子林里传来莫嫂喊开饭的声音，锅铲敲铁锅，当当当响了三下。

“我觉得是某种代偿机制。控制舌肌的运动神经元死了，但大脑找到了另一条通路，一条备用通路。”

布莱恩的眼睛亮了。

“备用通路，这就是突破口。”

他转过身看着陈述。

“肝癌三联方案的核心逻辑是什么？”

“基因编辑精准打击癌细胞，免疫激活清除残余，中药修复微环境。三管齐下，闭环跑通。”

“渐冻症能不能用同样的思路？”

“不能用同样的药，但可以用同样的逻辑。”陈述站起来，豆浆碗搁在台阶上，“渐冻症的病因虽然不清楚，但病理过程是清楚的。运动神经元死亡，肌肉萎缩，呼吸衰竭。如果我们能找到运动神经元死亡的节点，就可以设计干预方案。”

“哪个节点？”

“谷氨酸兴奋毒性，这是目前最明确的病理机制之一。运动神经元周围的星形胶质细胞负责清除突触间隙里的谷氨酸，但渐冻症患者的星形胶质细胞出了问题，谷氨酸清除能力下降，突触间隙里谷氨酸浓度持续升高，运动神经元被过度激活，钙离子内流，线粒体损伤，最终凋亡。”

“所以第一步是修复星形胶质细胞？”

“或者是绕开星形胶质细胞，直接降低突触间隙的谷氨酸浓度。再或者，增强运动神经元对谷氨酸毒性的耐受能力。三条路，都需要验证。”

秦铮从椰子林里走出来，手里抱着笔记本电脑，屏幕上跑着一个复杂的网络图。

“我昨晚跑了一个渐冻症的文献共现网络。”他把电脑搁在石桌上，鼠标点了几下，“全球渐冻症研究的关键词可以分成七个聚类。谷氨酸毒性是最靠前的一个，但也是最窄的一个。大部分团队在谷氨酸这条路上走到黑，因为方向明确。但真正可能有突破的方向，在这里。”

鼠标点在一个小到几乎看不见的节点上。

“神经炎症，小胶质细胞激活释放大量促炎因子，加速运动神经元死亡。这个方向最近三年才开始有人关注，论文数量不到谷氨酸方向的十分之一。”

“为什么没人关注？”

“因为机制复杂，谷氨酸是一条直线，A导致B。神经炎症是一张网，A触发B，B放大C，C反过来抑制A。搞不清楚因果关系，药企不愿意投钱。”

“我们能不能搞清楚的因果关系？”

秦铮看了陈述一眼。

“你能搞清楚的因果关系，我也能。”

布莱恩拍了拍石桌上落的花生壳。

“那就这么定了，渐冻症专项课题组今天下午正式成立，陆小满做执行负责人，陈述做方法学顾问，秦铮负责数据模型和网络药理学分析。顾雨负责AAV衣壳工程，把肝癌课题的衣壳筛选经验平移过来，林远方喂满一个月细胞后加入。”

“经费呢？”

理查德的人字拖第三次啪嗒响。

“五亿南岛国币，布莱恩，你知道五亿能做多少个实验吗？”

“不知道，但我知道渐冻症患者平均生存期是三年到五年。每耽误一年，就有十几万人死去。钱可以慢慢花，人不能慢慢死。”

陆小满拿着数据表的手在发抖。不是冷，是激动。指节捏得发白，纸张边缘皱得更厉害了。

“布莱恩教授，我能不能提一个请求？”

“说。”

“我爸的病历，我希望作为渐冻症课题组的第一份原始数据。从他确诊到去世，三年零四个月，每一次门诊记录、每一份化验单、每一段说话录音，全部公开。按上帝之手的规矩，数据公开不设隐私例外。”

布莱恩盯着陆小满看了好几秒。

“你知道公开病历意味着什么吗？意味着全世界的科研团队都能下载你父亲的病程记录。包括说话越来越慢的录音，包括最后那二十秒的‘好着’。所有隐私，全部暴露。”

“我知道。”

“那你还公开？”

“公开的目的不是为了扬名，是为了让数据变成鱼干。鱼干放十年还是鱼干。谁想重复验证，谁想推翻结论，都可以用同一批数据，这是上帝之手的规矩。”